콜레스테롤 항상성? 어떻게 조절되는가? SREBP과 LXR로 설명하자

안녕하세요. 오늘은 *SREBP와 *LXR에 의해 조절되는 콜레스테롤 항상성에 대한 메커니즘을 포스팅하겠습니다. 

 

콜레스테롤의 얻는 방법은 두 가지입니다. 첫 번째 방법은 식사를 통해서 섭취하는 방법이고 두 번째 방법은 직접 체내에서 합성하는 방법입니다.

 

우리는 콜레스테롤 하면 흔히 나쁜 것으로, 심장병, 뇌졸중, 동맥경화 등 몸에 절대적으로 안 좋은 물질이라고 생각하는 경우가 많은데, 콜레스테롤은 비타민D와 성호르몬의 합성, 담즙산의 원료, 세포막의 안정성을 유지하는데 꼭 필요합니다. 

 

어떻게 우리의 세포는 세포안에 콜레스테롤이 적을 때, 콜레스테롤을 합성하도록 하고 유도하고, 더 많은 콜레스테롤을 세포 안으로 받아 드리게 할까요? 또한 어떻게 세포는 콜레스테롤이 많을 때, 콜레스테롤을 더 이상 합성할 수 없게 만들고, 더 이상 콜레스테롤이 세포 안으로 들어오지 못하게 막을 수 있는 걸까요?

 

그 답은 SREBP와 LXR이라는 전사인자에 있습니다. 

 

*SREBP : sterol regulatory element binding protein

*LXR : liver  X receptor 

*SCAP : SREBP cleavage-activating protein

 

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세포 안에 콜레스테롤이 적은 상황

 

콜레스테롤이 낮은 상황에서는 *SCAP이 SREBP의 전구체를 골지체(Golgi complex)로 데리고 옵니다.

 

밑의 그림에서 위쪽 경로를 살펴보면 빨갱색 단백질(SREBP)이 파란색(SCAP)에 의해서 골지체(Golgi complex)로 이동하는 것을 보실 수 있습니다.

 

SCAP은 단백질 절단효소(protease)의 일종으로 SREBP의 전구체를 절단하여 SREBP이 전사인자로서 활성을 갖게 만들어 줍니다. 

 

 

출처 : https://www.researchgate.net/figure/The-SREBP-pathway-in-mammals-In-the-presence-of-cholesterol-or-oxysterols-SREBP-Scap-is_fig1_6173201

 

골지체로 이동한 SREBP의 전구체는 SCAP에 의해 helix-loop-helix구조의 전사인자가 포함된 aminoterminal domain이 핵 속으로 이동합니다.

 

SREBP은 전사인자로 특정 유전자에 결합해 전사를 촉진합니다.

 

SREBP의 목표 유전자는 *SRE gene입니다. SRE와 결합한 SREBP은 콜레스테롤 합성과 수송에 관련돼 여러 효소를 합성합니다. 콜레스테롤 합성의 중요한 효소인 HMG-CoA reducatse 또한 SREBP의 활성에 의해 합성됩니다. 

 

*SRE : sterol regulatory element

 

출처 : Basic & clinical pharmacology 14th edition

콜레스테롤이 낮을 때, SREBP이 SBE gene을 전사를 시켜 콜레스테롤 합성과 수송에 관현 효소를 합성하는 동시에 다른 인자도 콜레스테롤의 농도를 높이기 위해서 노력합니다.

 

대표적인 게 *RXR과 *LXR라고 불리는 단백질로 이 두 인자는 LXR-RXR heterodimer를 형성해 여러 target gene에 대한 유전자 억제인자(co-repressor)를 불러들여 해당 유전자의 전사를 억제합니다.

 

예를들어 콜레스테롤의 방출하는 유전자의 전사를 억제하거나 *LDL receptor분해에 관한 유전자 전사를 억제합니다. 콜레스테롤을 세포밖으로 방출하는 단백질에는 ABCA1이 있습니다. 

 

LXR : liver X receptor

RXR : retinoid X receptor. 

ABCA1 : ATP-binding cassette A1의 약어로 콜레스테롤의 세포 밖으로 방출하는데 관여하는 수송체입니다. 

LDL : low density lipoprotein의 약어로 흔히 나쁜 콜레스테롤이라고 불리며 우리 몸에 돌며 여러 곳에 콜레스테롤을 공급합니다.

 

 

출처 : https://www.researchgate.net/figure/Macrophage-cholesterol-efflux-routes-and-relative-contributions-to-cholesterol-efflux-by_fig2_320260482

세포 안에 콜레스테롤이 부족한 상황에서 ABCA1이 작용하여 콜레스테롤을 세포 밖으로 내보내면 안되겠죠? 따라서 ABCA1의 합성을 저해하여 세포 내 콜레스테롤의 농도를 높여줍니다. 

 

 

" 결과적으로 SREBP과 RXR-LXR hetordimer에 의해 콜레스테롤 양이 증가하게 됩니다. "

 

 

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세포 안에 콜레스테롤 많은 상황

콜레스테롤이 많이 존재할 때는 SREBP의 전구체는 *ER에 고립됩니다.

 

Cholesterol과 desmosterol이 SCAP에 결합해 SCAP-SREBP이 떨어지지 않게 하는 동시에 oxysterol도 *INSIG에 결합하여 SCAP-SREBP의 결합을 유지시켜줍니다. 

 

ER : endoplasmic reticulum

INSIG : insulin-induced gene의 약자로 INSGIG gene에서 만들어지는 단백질을 말합니다. 

 

출처 : Basic & clinical pharmacology 14th edition

그림에서 보시는 것처럼 콜레스테롤과 콜레스테롤 유도체(desmosterol, oxysterol)등이 SCAP-SREBP의 결합을 유지해 SREBP이 Golgi complex로 이탈하는 것을 막고 있습니다.

 

SREBP이 핵속으로 가지 못해 콜레스테롤 합성과 관련된 여러 유전자의 전사는 더 이상 일어나지 않습니다. 

 

출처 : Basic & clinical pharmacology 14th edition

이와 동시에 oxysterol과 desmosterol은 LXR에 결합하여 LXR-RXR heterodimer가 target gene의 억제인자에 결합하지 못하게 하고 동시에 target gened의 전사 활성인자(co-activator)를 불러들여 콜레스테롤 방출 단백질의 유전자 전사와 LDL receptor의 분해하는 단백질의 전사를 촉진합니다.

 

대표적으로 LDL receptor를 분해하는 단백질은 *Idol이라는 단백질입니다.

 

*Idol : inducible degrader of LDLR의 약어로 LDL receptor를 파괴하는 단백질입니다. 

 

 

"결과적으로 SREBP의 작용이 억제되어 콜레스테롤의 양이 줄어들게 됩니다. "

 

 

이상으로 SREBP과 LXR에 의해 콜레스테롤의 항상성이 어떻게 조절되는지 알아봤습니다. 위 포스팅 중 궁금하신 내용은 댓글을 달아주시면 답변드리겠습니다. 도움이 되셨다면 '공감' 꾸욱 눌러주세요! 공감은 큰 힘이 됩니다!

 

 

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참고자료  

Basic & clinical pharmacology 14th edition / 범문에듀케이션

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics