메트포르민(Metformin)의 작용기전

안녕하세요. 경구용 당뇨병 치료제인 Metformin의 생화학적 작용기전을 설명하겠습니다. 이 포스팅은 약물학과 생화학에 대한 내용이므로 전공 용어와 어려운 설명이 많이 들어갈 거예요! 

 

출처 : https://www.medicalnewstoday.com/articles/323128.php

 

설명하기에 앞서 메트포르민의 전반적인 내용을 알고 싶으시면 아래를 클릭해주세요↓↓↓

Metformin / 메트포르민 / 당뇨병치료제 / 혈당강하제 : metformin을 알아보자

자, 이제 metformin의 작용기전과 젖산 혈증이 일어나는 이유에 대해 조금 심도 있게 알아보겠습니다! 그럼 시작합니다! :)

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Metformin의 작용기전

 

Metformin은 OCT-1을 통하여 간세포로 들어가고 간세포 속 미토콘드리아에 축적됩니다.

 

축적된 metformin은 미토콘드리아의 전자 전달계 중 complex-1을 저해하여 작용합니다.

 

이는 결과적으로 당신생(gluconeogenesis) 억제와 지방생성(lipogenesis) 억제라는 두 가지 형태로 나타납니다. 

 

OCT-1 : organic cation transporter

metformin의 작용기전

 

• Metformin의 당신생(gluconeogenesis) 억제

Metformin에 의해 미토콘드리아의 전자 전달계가 저해되면 ATP 생성이 줄어들어 간세포 내에 AMP의 농도가 상승합니다.

 

이때, 세포 내에 많아진 AMP에 의해 AMPK*가 활성화되고, 활성화된 AMPK는 당신생에 관여하는 전사인자 유전자(gluconeogenic gene)를 막습니다. AMPK의 작용은 위에 그림에서 보이는 것처럼 SIRT1을 통해서 혹은 직접적으로 CREB-CBP-CRTC2 complex를 저해하면서 이루어집니다.

 

또한 AMPK를 거치지 않고도 감소한 ATP가 직접적으로 당신생을 억제하기도 합니다. 

 

*AMPK : AMP-activated protein kinase

 

AMPK에 대해 더 자세히 알고 싶으시면 아래를 클릭해주세요↓↓↓

AMPK효소에 대해 간단히 알아보자

 

Metformin은 mGPDH를 직접적으로 저해하여 당신생 과정을 억제하기도 하는데요.

 

아래 보시는 그림처럼 metformin은 mitochondria 내막의 mGPDH를 저해합니다. 이는 세포 내 NADH의 농도를 올리고 이는 lactate가 pyruvate가 되는 것을 억제하여 lactate의 당신생 기여를 억제합니다. 

 

mGPDH : mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase의 약어로, G3P(glycerol-3-phosphate)를 DHAP(dihydroxyacetone phosphate)로 바꾸는 mitochondria 내막에 있는 효소입니다. 

출처 : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00294/full

 

아래의 오른쪽 그림을 보시면 lactate가 pyruvate가 될 때, NAD+가 NADH와 H+로 바뀌는 것을 볼 수 있습니다. Metformin이 mGPDH를 저해하여 NADH가 세포질에 많아지면 lactate가 pyruvate로 잘 안 갈 뿐만 아니라 오히려 pyruvate가 lactate로 바뀌기도 합니다. 

 

Metformin 부작용 기전

 

Metformin이 당신생을 억제하기 때문 lactate가 많이 쌓일 수 있습니다. 이러한 이유 때문에 metformin을 복용하였을 때 젖산 혈증이 나타날 수 있는 거죠.

 

하지만 다른 biguanide계와 다르게 metformin은 젖산 혈증 발병률이 10만 명 당 3-6명으로 아주 낮기 때문에 안심하셔도 됩니다. 더 자세한 기전은 뒤에 설명하겠습니다. 

 

 

 

• Metformin의 지방생성(lipogenesis) 억제

Metformin은 AMPK를 통해 ACC*, ChREBP*, SREBP*를 인산화시키고 이는 이들의 활성을 떨어뜨려 지방생성을 억제합니다. 이렇게 지방생성이 줄어들면 인슐린 민감도가 상승하는데, 이 때문에 metformin이 insulin sensitizer라고 불립니다. 

 

*ACC : acetyl-CoA carboxylase

*ChREBP : carbohydrate-responsive element binding protein

*SREBP : sterol regulatory element binding protein

 

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Metformin에서 젖산 혈증(lactic acidosis)이 나타나는 이유

 

Metformin의 가장 심각한 부작용인 젖산 혈증이 나타날 수 있는 가장 큰 이유는 metformin의 간에서 당신생(gluconeogenesis)을 억제하는 작용 때문입니다.

 

Metformin은 당신생의 첫 단계의 효소인 pyruvate carboxylase를 저해합니다. 정상적인 과정에서 포도당을 합성하려면 pyruvate는 pyruvate carboxylase에 의해 대사 되어 oxaloacetate가 되어야 합니다.

 

출처 : http://www.namrata.co/fate-of-pyruvate-under-different-conditions-lecture-1/

 

하지만 metformin이 pyruvate carboxylase를 저해하여 pyruvate가 oxaloacetate가 되는 것을 막고, 간세포 내에서 pyruvate가 축적되게 만듭니다. 결국 과잉의 pyruvate는 LDH*에 의해 lactate(젖산)로 바뀝니다. 

 

이는 우리가 흔히 말하는 젖산 발효(lactate fermentation)의 과정입니다. 

 

*LDH : lactate dehydrogenase

 

metformin의 pyruvate carboxylase 저해작용 

 

사실 이렇게 쌓인 pyruvate도 바로 LDH에 의해 젖산으로 바뀌는 것이 아니라 Krebs cycle(TCA cycle)에 의해 쉽게 대사 됩니다. 하지만! metformin이 미토콘드리아의 전자 전달계를 저해하여 Krebs cycle을 저해하면 lacatate의 축적이 가속화됩니다. 

 

metformin은 미토콘드리아 전자전달계를 차단한다.

Metformin이 미토콘드리아 전자 전달계(electron transport chain)의 complex-1을 차단하면서 Krebs cycle이 멈추게 되는데 이는 pyruvate의 축적을 가속화시키고 젖산(lactate)의 생산을 촉진합니다. 

 

또한 2형 당뇨병 환자들은 인슐린의 상대적 결핍(relative insulin deficiency)을 나타냅니다. 인슐린의 상대적 결핍이란 인슐린이 정상인과 같이 나오더라도 인슐린의 민감도가 떨어져 몸에서는 인슐린이 부족하다고 느끼는 것을 말합니다.

 

인슐린의 상대적 결핍이 생기면 *pyruvate dehydrogenase의 활성이 떨어져 pyruvate의 축적이 발생합니다.

 

*pyruvate dehydrogenase : pyruvate를 acetyl CoA로 전환하는 효소를 말한다. 

 

이때, 2형 당뇨병 환자가 경구용 biguanide계 혈당 강하제인 metformin을 먹으면 pyruvate carboxylase가 억제되고 이는 pyruvate가 lactate dehydrogenase에 의해  latate로 바뀌는 것을 촉진합니다. 

 

 

 

pyruvated dehydrogease의 작용 : pyruvate에서 acetyl-CoA 합성

다시 말하면, pyruvate dehydrogenase가 정상적으로 작동하면 pyruvate는 Krebs cycle에 필요한 acetyl-CoA로 바뀌어야 하는데, 상대적 인슐린 결핍은 위 과정을 저하되고 pyruvate축적이 일어납니다.

 

그리고 이 상태에서 biguanide계 경구용 혈당 강하제인 metformin, phenformin, buformin 등은 pyruvate carboxylase를 억제해서 pyruvate가 lactate로 바뀌는 것을 촉진합니다. 이는 lactic acidosis를 유발합니다. 

 

이만 metformin의 생화학적 작용기전에 대한 포스팅을 마치겠습니다. 약간 어려운 내용이었는데 도움이 되셨나요? 궁금한 점 있으시면 댓글을 남겨주시고, '공감' 눌러주시는 거 있지 마세요! 

 

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참고자료

Basic & clinical pharmacology 14th edition / 범문에듀케이션

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics